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健康才富
為什麼還有那麼多病無藥可醫?
羅輯思維
資料提供者
2021年1月14日

20201230日,中國第一款新冠病毒疫苗獲批附條件上市,為人類戰勝疫情注入了信心。 

但除了新冠肺炎以外,還有很多疾病,比如阿爾茨海默症,某些“超級細菌”的感染,我們至今沒有有效的干預辦法。在生物科技如此發達的今天,為什麼還有那麼的病無藥可醫? 

今天,我們上線了一門新課《前沿科技·新藥研發課》,是2021年“得到”上線的第一門課。課程的主理人是梁貴柏老師,他是資深的製藥專家,曾經美國默沙東新藥研究院的高級科學家。 

梁老師在課程裡,就為我們解答了這個問題。我們一起來看看他是怎麼說的。 

你好,我是梁貴柏,歡迎來到我的《新藥研發課》。 

對於新藥研發,很多人都不理解,為什麼世界上有那麼多病無藥可醫?藥企為什麼不去做針對性的開發?我們這一講就來回答這個問題。

 

新藥研發不是在做產品

在我看來,本質的原因在於新藥研發不是在做產品,而是在做科研。做產品,是在滿足需求,發燒了需要降溫,一條涼毛巾就能滿足你的需求。 

但是做科研,只有找到了細胞或分子水準上的病變,搞清楚致病原因,現代製藥工業才可能有針對性地介入,研發出安全有效的新藥。 

所以新藥研發的起點,一定是確認導致疾病的原因,或是確定對疾病狀態有調節作用的因素。 

舉個例子,在製藥業發展非常活躍的二戰之後,一個科研小組就能找到幾十種抗生素。 

這是因為抗生素都是抑制細菌生長的藥物,被用來治療細菌感染性疾病。細菌感染性疾病是病理學上最直觀、最容易理解的一種,致病源很明確,所以藥物研發的目標也很明確,就是抑制或清除這些致病源。 

而困擾現代人的,大部分是退行性疾病,也就是所謂的慢性病,比如高血壓、糖尿病。退行性疾病的種類很多,病變各不相同,非常複雜,最重要的是,我們目前對這些疾病在細胞或分子水準上的致病原因瞭解還很少。 

比如,我們知道吸煙會增加肺癌的發病率,但是戒煙顯然不會使肺癌消失。引發癌症的直接原因是自身細胞的變異,如果不知道細胞為什麼出現變異,科研人員就沒有辦法研發對症的藥物。 

還有一類更特殊的疾病,就是遺傳病。過去我們對它的發病原因一無所知,走過很多彎路,但今天我們對它的發病原因已經很瞭解了,知道是由患者父母所攜帶的致病基因傳給子女而引起的。 

對遺傳疾病用藥的研發過程,特別能體現新藥研發不是在做產品,而是做科研。所以我們就從一個遺傳病藥物研發的例子開始講起。 

1882年,法國一位名叫菲力浦·戈謝的醫學生在實習期間遇到了一個古怪的病例。患者的內臟器官出現了多種非常特殊的病變,比如脾臟和肝臟的腫大。剛開始的時候,患者被懷疑是得了癌症,但患者直接的死亡原因卻是敗血症。 

有了這第一例之後,醫學界就開始注意了。20年後的1902年,一個叫布里爾的美國病理學家仔細研究了這些記錄和報導後提出:這是一種遺傳病。布里爾首次把這種相當罕見的遺傳病稱為“戈謝病”,以紀念戈謝醫生的發現。 

脾臟和肝臟腫大是戈謝病最獨特的症狀,有關戈謝病的研究和治療也就從這裡開始了。 

因為當時沒有其他的資訊,戈謝病的治療主要以直接消除或緩解症狀為目的,比如患者的肝臟、脾臟腫大,醫生就會建議做切除或者移植;再比如骨骼和關節出了問題,就做骨科的修復手術,等等,是很典型的頭疼醫頭、腳疼醫腳。你看,這就是一種典型的“做產品”的思路。 

在這種情況下,我們能開始做藥了嗎?答案是不能。 

儘管戈謝病藥物的市場是明擺著的,但是我們對於能滿足這個市場的“產品”卻一無所知,根本無從下手。我們必須做進一步的科學研究,才能找到一個切入點。

 

致病原因是怎樣找到的?

但是,藥物研發畢竟是科學研究,不是產品設計。我們真正找到“做科研”的方向,足足過了32年。到1934年時,戈謝病的研究終於取得了突破性的進展,深入到了分子水準。 

有位法國化學家在仔細研究了戈謝病患者的脾臟和肝臟樣品之後,發現導致這兩個臟器腫大的原因,是一種叫作“葡萄糖腦苷脂”的脂肪類物質的積聚。 

這說明戈謝病很有可能是因為葡萄糖腦苷脂的合成或者代謝出現了問題,不是合成的量太多了來不及清除,就是降解受到了阻礙,造成體內的滯留。 

研究到這一步,我們能開始做藥了嗎?答案還是不能,在沒徹底搞清楚是“合成太多”還是“沒及時降解”之前,我們還要等一等。 

你看,找出致病原因真的是一項長期而又艱苦的基礎科研工作。 

1965年,美國生化學家布萊迪的研究團隊終於確定,戈謝病患者體內葡萄糖腦苷脂的累積,不是因為生物合成過量,而是因為它的降解出現了問題。 

這個研究團隊在葡萄糖腦苷脂的代謝途徑上發現了一個新的蛋白質,對葡萄糖腦苷脂的降解起著非常關鍵的作用。 

研究團隊把它稱作“葡萄糖腦苷脂酶”。在戈謝病患者體內,這種酶對葡萄糖腦苷脂的降解能力只有正常人的10%20% 

到這裡,我們對戈謝病的認識又進了一大步,治療戈謝病的問題也變成了“有什麼辦法能提高這種酶的活性呢?” 

這個時候,距離第一例戈謝病患者被記錄,已經過去了整整83年。也就是說,經過83年的長期研究,我們才終於從早期的對“症”治療發展到了對“因”下藥。

 

從科研到新藥煉成

但找到了病因,就皆大歡喜了嗎?不是。從確定了科研的方向,到具體的實施,把藥做出來,又經過了一段漫長的時間。 

分子遺傳學研究顯示,在戈謝病患者體內,編碼葡萄糖腦苷脂酶的基因發生了功能缺失性的變異,導致了酶活性的下降。 

換句話說,戈謝病患者自身的葡萄糖腦苷脂酶是活性低下的“次品”。 

到這裡,戈謝病的發病原因算是基本搞清楚了:位於1號染色體上的葡萄糖腦苷脂酶的基因發生了功能缺失性變異,根據具體變異的不同戈謝病又被細分為I型、II型或III型。 

在戈謝病發現整整一個世紀之後的1981年,美國幾位名牌大學的教授強強聯手,成立了健贊公司,主打戈謝病藥物,工業界才正式開始介入。 

新的研究結果顯示,早期葡萄糖腦苷脂酶的臨床試驗失敗,很可能是因為血液裡的天然葡萄糖腦苷脂酶不能進入到體內的特定部位,所以不能正常工作,而解決這個問題,需要用化學方法對葡萄糖腦苷脂酶進行結構上的微調。 

這又是一件說起來容易做起來難的事,裡頭有不少科學和技術上的難點,我這裡不一一展開了。 

單從時間上看,第一代葡萄糖腦苷脂酶替代藥物花了整整十年,於1991年在美國上市。 

這款藥的有效成分,是從嬰兒出生後的胎衣中提取的,然後進行化學修飾才得到的。由於含量極低,治療一個成年戈謝病患者所需的藥物,每年必須從幾百噸的胎衣中提取,工序極其複雜,成本非常之高。 

第二代戈謝病特效藥伊米苷酶是1995年上市的,這是一款升級換代產品,是採用生物工程技術工業化生產的,極大地降低了成本,根本性地改變了戈謝病的治療。它也是大眾視野裡,第一款治療戈謝病的特效藥。 

值得慶倖的是,在過去的100年中,基礎生命科學取得了極大的發展,從1981年美國發現第一例愛滋病到1995年底首個抗愛滋病毒藥物上市,只用了15年。

 但是還有很多疾病,比如阿爾茲海默症,我們仍然所知甚少,不知何時才能真正開始研發對因的有效藥物。 

這一講到這裡就結束了,總結一下。新藥研發不是在做產品,而是在做科研。做產品是對症治療,做科研卻是對因治療。 

只有找到了細胞或分子水準上的病變,現代製藥工業才可能有針對性地介入,研發出安全有效的新藥。 

所以說,新藥研發的第一步,一定是先確定致病原因,或是對疾病狀態有調節作用的因素,基礎生命科學研究才是現代製藥工業的基礎。 

新藥研發的整個流程和製藥學家解決問題的思考方式,都在《前沿科技·新藥研發課》裡。希望製藥科學家的視野,可以讓你有所啟發。

 

 

 

 

 

羅輯思維

 
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